Nature｜“瞬间失忆”是病得治？

“你一打岔我都忘了我要说什么了！”“关门之后突然不记得关没关燃气了！瞬间失忆”生活中总是瞬间失忆会发生类似的事情，有时我们不禁怀疑这是瞬间失忆不是老年痴呆症的前兆？事实上 ，主动遗忘是瞬间失忆大脑记忆管理系统的重要组成部分
，分为永久性遗忘和暂时性遗忘 。瞬间失忆而之前提到的瞬间失忆记忆暂时性遗忘似乎是广泛存在的
，这种突发情况对我们的瞬间失忆计划安排、人际交流，瞬间失忆甚至是瞬间失忆快速灵活地作出适当选择的能力 ，都存在一定程度的瞬间失忆影响和破坏
。那么，瞬间失忆这种暂时性失忆的瞬间失忆神经生物学机制是怎样的呢？

近日，《Nature》杂志发表了题为《Dopamine-basedmechanism for transient forgetting》的瞬间失忆研究成果，ScrippsResearch Institute Ronald Davis等研究人员以果蝇为研究对象 ，瞬间失忆揭示了基于多巴胺神经元（DAN）的短暂遗忘机制，从更加科学的角度向我们解释了“瞬间失忆”到底是怎么回事儿。

研究背景

先前的研究表明，主动遗忘的一种形式——内在遗忘涉及一种多巴胺神经元（DAN） ，该DAN支配蘑菇体神经元（MBN）轴突的γ2α'1区室和下游蘑菇体输出神经元（MBON）树突 。该DAN位于每个大脑半球的12个DAN簇中，称为前脑后外侧1（PPL1）簇 。经过厌恶性嗅觉训练后
，这些DAN持续活动 ，对不稳定且非整合的行为记忆，以及MBON中形成的相应的细胞记忆痕迹产生缓慢而长期的侵蚀作用1-3。总体来说 ，这种内在遗忘是由外部的感觉刺激和睡眠或休息引起的4，并由多巴胺受体DAMB的激活引发的MBN信号级联介导，从而导致肌动蛋白结合蛋白Cofilin的下游激活和突出细胞骨架的假定重组5-7。相比之下
，对暂时性遗忘机制的了解相对较少 ，本次研究为脑功能领域提供了一个切入点
。

外部刺激会暂时性阻碍记忆恢复

首先
，研究人员对野生型果蝇进行了几个间隔周期的厌恶性嗅觉训练（气味与电击相结合），使果蝇在训练后的72 h内表现出了强大的长期记忆（LTM） 。接下来，为了确定干扰刺激如何影响LTM的表达，研究人员先用气流、电击或蓝光短暂刺激果蝇 ，随后进行的记忆恢复测试的结果显示 ，由于环己酰亚胺（CXM）阻断了依赖蛋白质合成的LTM（PSD-LTM）
，使得对CXM敏感的记忆表达随着刺激强度的增加而减弱；而在干扰刺激出现1 h后，PSD-LTM的表达又明显增加，这表明外部刺激导致的记忆恢复受阻是暂时的 ，是由暂时性遗忘引起的 。

暂时性遗忘成员——多巴胺神经元DAN

那么，存在于内在遗忘过程中的PPL1簇的DAN（PPL1 DAN）是否在暂时性遗忘的过程中也起到一定作用呢？预实验表明，无论是对每个半球所有12个PPL1 DAN进行强烈持续的热刺激 ，还是对每个半球仅操纵一个DAN ，都会引起PSD-LTM的表达显著减少
。

与内在遗忘过程不同的是，此DAN支配了MBN轴突的α2α'2隔室 。对此DAN（PPL1-α2α'2）进行短暂的人工刺激时，果蝇的行为表现与突然的干扰刺激引起的暂时性遗忘产生的效应相同。也就是说，PPL1-α2α'2刺激介导由干扰因素引起的暂时性遗忘效应。

此外，研究人员还探究了这种刺激（或更极端的变异）是否可以将暂时性遗忘转变为永久性的记忆丧失。结果表明，在几个间隔的刺激周期后 ，PSD-LTM的表达缺陷有所延长
，但在第14天又恢复到正常水平。这说明 ，这种刺激并不能将暂时性遗忘转变为永久性失忆。

暂时性遗忘成员——多巴胺受体DAMB

PPL1-α2α'2引起的记忆恢复中断表明蘑菇体内存在多巴胺受体，从而传播了暂时性遗忘信号。DAMB是其中一个候选物 ，它是一种Gq偶联受体，转导涉及内在遗忘的DAN-γ2α'1蘑菇体信号。实验结果表明，DAN引起的暂时性遗忘是由位于α/β MBN轴突的α2α'2区室的DAMB受体介导的。

与对照果蝇相比，经过训练后DAMB减少的果蝇行为能力增强，PPL1-α2α'2刺激的作用被阻断，说明DAMB位于PSD-LTM的PPL1-α2α'2刺激的下游 ，进一步确定了DAMB是在α2 MBN中转导遗忘信号以抑制PSD-LTM恢复的多巴胺受体。

PSD-LTM细胞痕迹的持久性

嗅觉记忆是通过细胞记忆痕迹的产生而建立的 ，是通过记忆形成逐渐产生的生化和细胞变化 
。已知蘑菇体的α2α'2区室的突触输出汇集到神经元MBON-α2sc的树突上8，研究人员选择了MBON-α2sc来搜索72 h的细胞痕迹 ，然后分析其对暂时性遗忘的持久性。经过一系列不同的间隔训练与MBON-α2sc树突成像的实验结果发现 ：暂时性遗忘信号的激活会使记忆恢复受阻 ，但并不会暂时抑制PSD-LTM细胞痕迹。

刺激通过PPL1-α2α'2和DAMB抑制记忆

研究人员假设，由恢复之前分散注意力的刺激引起的暂时性遗忘是通过PPL1-α2α'2-DAMB途径发生的
。实验结果表明，阻断一对DAN可以抑制刺激的暂时性遗忘作用，在α/β MBN中表达DAMBRNAi会阻碍突触后PPL1-α2α'2-DAMB通路。这些发现证实了干扰刺激触发了PPL1-α2α′2-DAMB通路 ，导致暂时性遗忘 。

结论

根据大量的果蝇行为和功能成像数据显示
，PPL1-α2α'2通过在α2α'2 MBN轴突区室表达的DAMB受体起作用，介导了PSD-LTM的暂时性遗忘。此过程并不改变突触后MBON-α2sc中的细胞记忆痕迹。通过分散刺激可以触发此过程，这说明了神经-遗传-环境相互作用改变了记忆表达。

事实上，基于生物学机制在进化上的保守性 ，在果蝇内发现的多巴胺记忆控制系统很有可能在人脑内也有相似的体现 。也就是说，暂时性遗忘是大脑的一种正常的生命现象，我们不必谈“瞬时失忆”色变 ，也不用基于此发散出对老年痴呆症的恐惧啦。

永久性和暂时性遗忘的工作模型对比